Um transplante de células-tronco no útero para talassemia alfa

Stephanie ingressou no Drug Discovery News como editora assistente em 2021. Ela obteve seu doutorado pela University of California Los Angeles em 2019 e escreveu para a Discover Magazine,...

Quando os futuros pais se encontram com Billie Lianoglou, um conselheiro genético da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF), muitas vezes é a primeira vez que ouvem falar de talassemia alfa. A doença genética recessiva surge da deleção dos genes que codificam a globina alfa, um componente vital da hemoglobina fetal e adulta.

Esses fetos adoecem na gravidez. Quando [eles] não estão produzindo glóbulos vermelhos que funcionam, os fetos ficam hipóxicos. Eles não têm oxigênio. O oxigênio não vai para o osso e tecido em desenvolvimento. – Billie Lianoglou, Universidade da Califórnia, San Francisco

Pessoas saudáveis ​​normalmente têm quatro cópias do gene alfa da globina – duas da mãe e duas do pai. Se as pessoas estão perdendo uma ou duas cópias do gene, elas parecem perfeitamente bem, mas estão ligeiramente anêmicas. A falta de dois genes de alfa globina confere proteção contra a malária, portanto, carregar essa deleção de alfa globina é comum em lugares onde a malária é endêmica, incluindo África, Sudeste Asiático, sul da China, Oriente Médio e algumas áreas do Mediterrâneo (1). Mas, se um feto carece de todos os quatro genes alfa da globina, eles não podem produzir hemoglobina funcional.

Esses fetos adoecem na gravidez. Quando [eles] não estão produzindo glóbulos vermelhos que funcionam, os fetos ficam hipóxicos. Eles não têm oxigênio. O oxigênio não vai para o osso e tecido em desenvolvimento. – Billie Lianoglou, Universidade da Califórnia, San Francisco

"Muitas vezes, quando as famílias recebem esse diagnóstico, a primeira coisa que ouvem de seus provedores é que se trata de uma condição fatal", disse Emma Canepa, gerente do programa de ensaios clínicos da UCSF e uma das colegas de Lianoglou.

Fornecer ao feto glóbulos vermelhos funcionais, no entanto, pode prevenir esse resultado. Nos últimos trinta anos, os médicos têm dado cada vez mais glóbulos vermelhos saudáveis ​​a fetos com talassemia alfa por meio de transfusões in utero (IUT), permitindo que eles sobrevivam até o nascimento. Mas nem todos os médicos conhecem essa opção de tratamento, e muitos se preocupam com a forma como o IUT pode afetar o desenvolvimento futuro da criança. Além disso, o IUT trata apenas os sintomas da talassemia alfa; quando as crianças nascem, elas ainda precisam de transfusões de sangue mensais para o resto de suas vidas.

Com experiência em medicina materno-fetal e talassemia alfa em particular, os pesquisadores da UCSF e seus colaboradores estabeleceram um registro de pacientes com talassemia alfa para estudar os efeitos a longo prazo do IUT. Com base no sucesso do IUT no tratamento de fetos com talassemia alfa, eles embarcaram em um ensaio clínico inovador para tentar curar a talassemia alfa enquanto o feto ainda está no útero, potencialmente revolucionando o que significa tratar doenças fetais.

Antes mesmo de um embrião ter um coração para bombeá-los, os glóbulos vermelhos primitivos compostos de hemoglobina embrionária transportam oxigênio de e para os tecidos em desenvolvimento. Essa hemoglobina inicial, consistindo de duas subunidades de globina zeta e duas épsilon, tem maior afinidade pelo oxigênio do que a hemoglobina adulta (2). Isso garante que o embrião receba oxigênio suficiente dos glóbulos vermelhos de sua mãe para se transformar em um feto saudável.

Após as primeiras oito semanas de gestação, a hemoglobina fetal – duas subunidades de alfa e gama globina cada – substitui a hemoglobina embrionária. Na talassemia alfa, onde não há subunidades de globina alfa para fazer parceria com a globina gama, as subunidades de globina gama se ligam umas às outras em grupos de quatro para formar uma forma não funcional de hemoglobina chamada hemoglobina de Bart (3).

“Ele tem uma afinidade infinita com o oxigênio, o que significa que se liga ao oxigênio e nunca o solta, de modo que os tecidos nunca recebem oxigênio”, disse Elliott Vichinsky, hematologista e líder do Northern California Sickle Cell and Thalassemia Center no UCSF Benioff Children's Hospital Oakland. “Muito raramente alguém sobreviverá ao nascimento sem intervenção, e aqueles que o fazem muitas vezes sofreram danos hipóxicos irreversíveis”.